Síntesis y caracterización de derivados de tetrandrina: reconocimiento supramolecular de ADN y evaluación de la actividad biológica

Abstract

En esta tesis se presenta la síntesis y caracterización estructural de dos nuevos derivados mono-alquilados de la tetrandrina con una unidad acridina (MAcT) y una unidad antraceno (MAnT), respectivamente. Ambos fueron caracterizados por técnicas convencionales y para el derivado MAcT se obtuvo un cristal apto para difracción de rayos X de mono-cristal. A estos derivados se les realizaron estudios de reconocimiento molecular con una serie de nucleótidos tipo tri-fosfato y cinco diferentes oligonucleótidos de ADN de doble cadena por las técnicas de UV/Vis y fluorescencia en solución amortiguadora de fosfatos a un pH=7.2, usando para el control de la fuerza iónica 0.01 M de NaCl y 10% DMSO (v/v). Mediante estos estudios, se observó que los derivados pueden unirse con alta afinidad al ADN de doble cadena vía intercalación, mostrando constantes del orden de K ∼ 105 M ̶ 1. Además, se realizó modelado molecular de tres complejos de MAcT con tres secuencias de ADN estudiadas experimentalmente mostrando que los derivados se unen con aportación de interacciones electrostáticas, fuerzas de van der Waals y del efecto hidrofóbico. Por otra parte, se realizó la evaluación biológica de los compuestos mediante estudios celulares antiproliferativos, de capacidad antioxidante y de actividad antibacteriana. Respecto a la actividad antiproliferativa los derivados se evaluaron en diversas líneas celulares: HeLa (cáncer cervicouterino), A-549 (cáncer de pulmón), LS-180 (cáncer colorrectal), PC-3 (cáncer de próstata), ARPE-19 (células del epitelio de la retina pigmentaria humana). Dentro de los resultados, destacó el derivado MAnT el cual mostró una IC50 de 2.74 μg/mL en la línea celular HeLa, mucho menor que el presentado por la tetrandrina. Los resultados de capacidad antioxidante contra radicales libres demostraron que los derivados poseen capacidad antioxidante, resaltando el resultado de MAnT contra el radical libre ABTS•+ con una IC50 de 4.59 μg/mL; por lo cual este derivado puede ser considerado un buen antioxidante de acuerdo a la literatura. Por otro lado, la actividad antibacteriana mostrada por los derivados es superior a la tetrandrina natural. Al respecto, MAnT mostró efecto inhibitorio contra S. aureus (IC50 de 1.51 μg/mL) y moderado contra E. coli (IC50 de 61.51 μg/mL) y K. pneumoniae (IC50 de 30.19 μg/mL). El derivado MAnT es el derivado con mayor actividad biológica. En general, los resultados del presente trabajo demuestran que el diseño molecular de los derivados de la tetrandrina modifica las propiedades físicas, químicas y biológicas de la tetrandrina natural.