Efecto del gen RNF8 en el desarrollo del cáncer de mama

Abstract

Tesis de doctorado en biociencias. Las mujeres de origen mexicano tienen una mayor mortalidad y una mayor incidencia de cáncer de mama triple negativo o tipo basal con características tipo-BRCA. El subtipo de cáncer de mama tipo-Basal se asocia con un elevado índice de Ki 67 y una amplia inestabilidad genómica. Este aumento en el índice Ki 67 sugiere proliferación celular y quizás un mayor daño en el ADN celular; los rompimientos de doble cadena son las lesiones del ADN de mayores consecuencias. Se ha demostrado que el silenciamiento por siRNA de RNF8, una E3 ubiquitina-proteina ligasa, inhibe la formación de focalización en los sitios de rompimiento del ADN de doble cadena, lo que sugiere que RNF8 es una importante reguladora del sistema de reparación del ADN . investigamos la hipótesis de que RNF8 es un modulador de la proliferación y actúa como un nuevo regulador de las proteínas BRCAl y 53BPl en cánceres de mama humanos. En 57 muestras de cáncer de mama humano fijadas en formol y embebidas en parafina. tomadas de una población de mujeres mexicanas. enriquecidas de tumores mamarios tipo basal, hemos probado si muestran alteración en Ia expresión de RNF8, la proteína l de unión a p53 (53BPl), ciclina BI (CBI)y Ki67 en comparación con la mediana de la expresión como valor de referencia. Se encontró que RNF8 muestra una expresión diferencial a nivel de ARNm entre los cánceres mamarios humanos. El efecto combinado RNF8 alto//53BPl bajo se asoció con una alta expresión de Ki67 (p = 0.028), lo cual es indicativa de una mayor proliferación. Por el contrario, la baja expresión de RNF8 se asoció con una baja expresión de Ki67(p = 0.0 17), bajo CBl (p = 0,035) y fue independiente de la expresión 53BPl. La alteración del número de copias en el tumor de mama se asoció fuertemente con el cáncer de mama triple negativo. lo cual fue observado en el locus que contiene RNF8 y es consistente con el fenotipo BRCA deficiente de cáncer de mama humano. Diferentes grupos han establecido que RNF8 es reclutado a los sitios de ADN dañado y posteriormente. media Ia reparación del ADN a través de la acumulación de BRCAI y 53BPl en las lesiones del ADN. Recientemente, dos grupos han determinado de manera independiente en un entorno deficiente en BRCA que Ia presencia de 53BPl promueve Ia inestabiIidad cromosómica. Además, se ha demostrado que el agotamiento 53BPI puede restaurar las funciones de reparación del ADN. En este trabajo. se demostró Ia expresión diferencial de RNF8 y 53BPI en una serie de cánceres de mama humano ) una asociación entre los niveles de RNF8/53BPI y el fenotipo tumoral. Nuestros hallazgos sugieren que algunos tumores de mama presentan una vía alterada de reparación del ADN, que resulta en Ia activación de RNF8 y desregulación de 53BPI. lo cual puede contribuir a Ia inestabilidad genómica en los tumores más agresivos.